2019新年伊始，一项由人类精子库岳焕勋教授等与西部妇幼医学研究院生殖医学研究室许文明教授课题组与沈英等研究人员共同研究发现，关于精子特殊畸形和运动障碍的研究结果在《自然通讯》（Nature Communications）上在线发表。题目为：Loss-of-function mutations  in  QRICH2  cause  male  infertility  with  multiple  morphological abnormalities  of  the  sperm flagella。该项目也同时是与中国科学院昆明动物所赵旭东教授，复旦大学人类精子库张锋主任等多方进行的临床与基础紧密合作的结果。经过十数年的临床观察和实验技术研究，终于揭开了精子尾部畸形中的一种类型，短尾不动精子的发病原因之一。

一、临床病例发现

2005年，父母近亲婚配的男性后代不育患者精液特征首先引起了课题组临床工作人员的关注，岳焕勋教授发现这部分患者的精子质量严重低下，表现为严重少精、严重的弱精和以特殊类型为主的畸形精子症，其中相当一部分患者表现为短尾不动精子的特征。于是岳焕勋教授带领精子库临床研究团队制定研究计划，制定纳入排除标准，至2010年收集了近40例这类患者，其中精子运动能力严重低下或完全不动的占45.9%，短尾精子症占有比例为16.2%。后者绝大部分精子（60%以上）在光镜下呈现明显的杵状短尾，并且即使在存活率很高的情况下，活动精子比列也都低于15%。

二、前期临床研究结果的发表

收集到样本后我们进一步进行了超微结构观察，发现尾部存在以微管发育缺陷为主的多发性畸形。该观察结果在第十一届中华医学会男科学分会年会上分别以“37例中国人近亲结婚男性后代不育患者的临床调查”和“近亲结婚后代男性不育患者中的一种特殊精子畸形：短尾不动精子”发表。

在《生殖医学杂志》上报道了一对原发性鞭毛缺陷的不育同胞兄弟临床观察。后续针对患者和家系成员的基因筛查工作进一步开展。

对精子尾部超微结构的临床观察论文收编在CellBiology International（2010,34（8）：s-14）。同时期我们对精子鞭毛发育异常与男性不育的关系给予了更广泛的关注。

三、与西部研究院香港中文大学生殖医学联合实验室合作

通过前期研究，我们认为需要进一步对致病基因及机制进行深入研究，于是2008年我们与西部研究员香港中文大学生殖医学联合实验室许文明教授团队进行了研究合作，成立了联合研究课题组。许文明教授课题组通过外显子组测序的方法，鉴定出一个在精子尾部对于精子尾部鞭毛发育的候选基因QRICH2，前期在近亲结婚导致的男性不育的家系中通过外显子测序发现在QRICH2的第三外显子的一个终止密码的突变（c.192G>Ap.L64*）和一个在第四外显子上的终止密码的突变c.3037C>Tp.R1013*, 这两种突变均导致精子尾部发育不良畸形（MMAF）的表型，课题组制作了Cas9基因敲除的小鼠，通过定量蛋白质组学实验，发现在QRICH2基因敲除小鼠，精子尾部鞭毛发育与能量代谢的两类蛋白均出现显著下调，研究发现QRICH2可以调节ODF2的表达，而已知ODF2蛋白作为调节精子运动具有稳定微管蛋白发育的关键蛋白。进一步的机制研究发现QRICH2可以作为精子尾部鞭毛关键蛋白表达的总开关，分别在基因的转录调控水平和转录后翻译水平调节AKAP3与CABYR，定量蛋白组学研究表现也表明其对于精子鞭毛发育的关键作用。同时课题组利用高分辨显微镜对其在精子尾部鞭毛的分布进行了细致的研究，获得了其在鞭毛运功中的定位变化规律。这些研究进一步证明在精子纤维鞘的发育过程中QRICH2起非常重要的调控作用。

四、研究的重大临床意义

研究结果提示精子的形态异常是导致男性不育的关键性因素，并且尤其是与精子功能密切相关的精子缺陷在个体的精液中占有较大的比例情况下。这种情况常常也预示着这些结构的异常有可能来源于基因的缺陷。短尾不动精子症的发生很可能发生于纯合性基因缺陷。也印证应证了这样的观点：精子的形态异常分为特异性和非特异性或遗传性和非遗传性，精子尾部结构异常的研究有可能在男性不育中揭示精子形态学检测更多的病理学意义。