国家卫生健康委员会时间生物学重点实验室（尊龙凯时）丁楅森教授长期致力于干细胞微环境、器官再生和修复及组织纤维化的研究工作，该团队于今年8月在Sciencetranslational medicine（影响因子15.8，JCRQ1区）在线发表论著文章“Inhibitingendothelial Rhoj blocks profibrotic vascular intussusception andangiocrine factors to sustain lung regeneration”，该文章当选了当期封面。

肺部纤维化是一种严重的肺部疾病，通常由过度的纤维组织生成引起，导致肺功能逐渐丧失。肺纤维化后的肺再生需要形成有功能的新生血管系统，这对于气体交换以及与其他肺细胞的细胞间相互作用至关重要。目前仍不清楚在无纤维化的情况下肺血管系统如何能够再生。研究人员检测了 N6 - 甲基腺苷（m6A）对叉头框蛋白 O1（Foxo1）信使核糖核酸（mRNA）的修饰在小鼠肺切除术后（PNX，一种手术切除后肺再生长的模型）肺再生中的作用。

内皮细胞（EC）特异性敲除甲基转移酶样 3（Mettl3）和 Foxo1 会导致无效的套叠式血管生成（IA），这种情况会损害再生并加重纤维化。这种无效的套叠式血管生成的特征是内皮细胞增殖增强、血管分支增多以及柱状内皮细胞数量增加。在小鼠体内对内皮细胞进行选择性的 Mettl3 敲除会刺激无效的套叠式血管生成，并在肺切除术后上调促纤维化因子，从而推动再生向纤维化转变。在小鼠体内对 Foxo1 基因中 m6A 修饰位点进行内皮细胞特异性突变的实验显示，内皮细胞中的 Mettl3 会修饰 Foxo1 信使核糖核酸中的 A504 和 A2035 位点，以维持促进再生的内皮糖酵解过程，确保有效的套叠式血管生成以及无纤维化的肺再生。抑制 Mettl3 - Foxo1 信号通路会刺激一部分高糖酵解且高增殖的 6 - 磷酸果糖 - 2 - 激酶 / 果糖 - 2,6 - 二磷酸酶 3（Pfkfb3）+、Ras 同源家族成员 J（Rhoj）+ 以及血小板衍生生长因子亚基B（Pdgfb）+ 内皮细胞在患有纤维化的人和小鼠肺部出现。抑制这一 Pfkfb3 + Rhoj + Pdgfb + 内皮细胞亚群可使套叠式血管生成恢复正常，减轻纤维化，并恢复博来霉素（BLM）损伤的小鼠肺部的再生能力。在小鼠血管系统中，Foxo1 的 m6A 修饰在肺切除术后以及博来霉素损伤后更有助于肺再生而非纤维化。

这项发现为治疗肺纤维化提供了新的思路，尤其是在通过调控血管生成来减少纤维化的方向上。

论文链接：10.1126/scitranslmed.ado526